Modellierung und Vorhersage der Thiol-Addition an Michael-Akzeptoren

Der initiierende molekulare Schritt einer Vielzahl von toxischen Prozessen ist die kovalente Bindung xenobiotischer Elektrophile an k rpereigene Nukleophile. Eigenschaften der dabei involvierten chemischen Reaktionen und Verbindungen k nnen zur quantitativen Vorhersage der Toxizit t der Xenobiotica eingesetzt werden. Diese Arbeit zeigt die Anwendung dieser Strategie auf die elektrophilen Michael-Akzeptoren und ihre Reaktion mit den biologisch ubiquit ren Thiol-Gruppen. Die im Detail beschriebenen quantenchemischen Untersuchungen einer Reihe von bergangszust nden auf hohem theoretischen Niveau und unter Ber cksichtigung des L sungsmittels werfen ein neues Licht auf den Mechanismus Michael-artiger Reaktionen. Ein vereinfachter Modellmechanismus wird vorgestellt, dessen berechnete Reaktionsbarriere zur Vorhersage der Reaktionsgeschwindigkeit und der damit verbundenen toxischen Wirkst rke von Michael-Akzeptoren verwendet werden kann. Die Analyse der Modelle f hrt zur Entwicklung des Konzepts der Chemoverf gbarkeit, mit dessen Hilfe der jeweilige Beitrag von Reaktivit t und Hydrophobie zur Toxizit t in Zusammenhang gestellt und interpretiert werden kann.